Постоје два различита механичка објашњења заИматиниб 152459-95-5отпор. Прво, мутације на местима везивања, које слабе интеракцију са лигандима; Други је мутација иматиниба на модел везивања специфичног места, што слаби афинитет иматиниба за ензим.
Према теорији рационалног дизајна лека заснованој на структури и анализи дифракције рендгенске кристалне структуре иматиниба у комбинацији са АБЛ киназом, истраживачи су прво истражили замену амидних група функционалним групама урее и бензилпиперазина различитим супституисаним ароматичним групама ( Фиг. 1). Кроз тест активности може се видети да супституенти на бензенском прстену имају велики утицај на активност. Из једињења 11-15 се може видети да увођење малих супституената на позицију 3 бензенског прстена може повећати активност, а активност ће се смањити када супституенти постану већи, посебно у једињењу 14. Када је положај 3 на бензенски прстен постаје положај 4, активност ће се значајно смањити. На основу анализе ових података о активностима, истраживачи су наставили да оптимизују молекуларну структуру, одржавају непромењену амидну везу и додају супституенте уместо метил пиперазина. Кроз овај концепт дизајна, откривено је једињење 16, нилотиниб.
|
|
| Слика 1 процес оптимизације нилотиниба | Слика 2 Рендгенска кристална структура нилотиниба (Е) и иматиниба (ф) и њихов однос са АБЛ киназом |
Анализом рендгенске кристалне структуре (слика 2) може се јасно видети да је начин везивања амидне везе између нилотиниба (Е) и иматиниба (ф) веома сличан, али су супституенти метилимидазол и трифлуорометил нилотиниба тачно налази се на одговарајућем хидрофобном џепу и може боље да се веже; Истовремено, може се одржати добра растворљивост, а њена ћелијска активност је десетине пута већа од оне152459-95-5 Иматиниб.
На основу истог концепта дизајна, истраживачи су задржали метил пиперазин иматиниба непромењеним и увели низ малих хидрофобних група на позицију 3 бензенског прстена. Утврђено је да би увођење атома халогена могло побољшати молекуларну активност. Утврђено је да је трифлуорометил био добар избор. Истовремено, да би повећали хидрофобност смањену трифлуорометилом, истраживачи су заменили пиридински прстен поларнијим пиримидинским прстеном и открили да је група метил пиперазина мало превелика, користећи уместо тога диметиламинопиролидин, иако је активност нешто нижа, селективност је боља. Овај молекул је каснијеБафетиниб (слика 3).
|
|
| Слика 3 Рендгенска кристална структура и структура Бафлутиниб АБЛ киназе | Слика 4 процес оптимизације од мешавине за саднице до смеше олова |
Бристол Миерс Скуибб је детаљно прегледао Лцк киназу и добио једињење 2-аминотиазола за клице. Великим бројем тестова молекуларне синтезе и активности утврђено је да једињења 5А и 5б имају предности у неактивности. Истовремено, синтетизовао је велики број једињења карбамата, урее и амида и пронашао низ једињења са одличном активношћу. Тестом је утврђено да 2,4,6-трисупституисана пиридинвија преферира мале групе, као што су метил или хлор. Кроз поређење, утврђено је да је циклопропил формамид повезан са несупституисаним тиазолним прстеном на позицији 4, а активност је веома добра када је амидна веза повезана са амидном везом на позицији 5. Међутим, када је амидна веза повезана са бензенског прстена, замена или модификација метил групе на позицији 2 довешће до смањења активности, па се добија оловно једињење 23 (сл. 4)
|
|
| Слика 5 кристална структура једињења 23 и места везивања АТП | Слика 6 структура и подаци о активности дасатиниба |
Кроз кристалну структуру једињења 23 и место везивања за АТП (слика 5), истраживачи су конструисали модел везивања Лцк киназе. Вишеструким оптимизацијама утврђено је да је активност значајно побољшана заменом амидне везе пиримидином. Коначно, откривено је да је једињење 27 најефикаснији инхибитор Лцк, касније дасатиниб. Структура је приказана на слици 6.
Пошто је ФДА одобрила152459-95-5 Иматинибза лечење хроничне мијелоичне леукемије, различити инхибитори киназе су коришћени за лечење различитих малигних тумора. Тренутно је неколико њих под клиничком проценом. Дизајн лекова заснован на структури игра веома важну улогу у откривању и оптимизацији селективности лекова који инхибирају киназу. У почетном пројекту откривања лекова киназе, оловна једињења се обично производе путем скрининга високе пропусности или виртуелног скрининга. Доступност рендгенске кристалне структуре доводи до широке примене истраживачких метода заснованих на структури/фрагментима у процесу откривања и оптимизације једињења олова. Селективност је веома важно питање у дизајну инхибитора киназе. Са развојем технологије и продубљивањем истраживања, надамо се да ће се у будућности моћи пронаћи инхибитори киназе са већом специфичношћу и нижом токсичношћу.
Свечано изјављујемо да ауторска права овог чланка припадају оригиналном аутору. Поновно штампање овог чланка је само у сврху ширења више информација. Ако су подаци о аутору означени погрешно, контактирајте нас за измену или брисање први пут. Хвала вам.